低 CD4/CD8 比率和高 CD8 计数分别与较高的卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤风险相关

最近的一项研究发现，尽管进行了有效的抗逆转录病毒治疗，但低 CD4/CD8 比率和高 CD8 计数分别与较高的卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤风险相关。这种增加的风险尤其存在于CD4 细胞计数超过 500 的 HIV 感染者中。

正如预期的那样，病毒学失败是这两种癌症的重要危险因素。研究结果发表在《临床传染病》上。

背景

卡波西肉瘤是一种在血管和淋巴管内壁形成的癌症。肿瘤可能表现为腿部、脚部或面部、生殖器区域、口腔或淋巴结中的无痛紫色斑点，也可能在消化道或肺部的后期发展。卡波西肉瘤的根本原因是感染了一种称为人类疱疹病毒 8 (HHV-8) 的病毒。这种病毒不会在健康人身上引起任何症状。然而，在免疫系统受损的人群中——CD4 损失，以及 CD4 和CD8 细胞计数之间的不平衡——使其繁殖，HHV-8 有可能引发卡波西肉瘤。

非霍奇金淋巴瘤是一种始于淋巴系统的癌症，淋巴系统是人体抗微生物免疫系统的一部分。在非霍奇金淋巴瘤中，淋巴细胞异常生长并可在全身形成肿瘤。体征和症状可能包括淋巴结肿大、腹痛、持续疲劳、盗汗、发烧、胸痛、咳嗽或呼吸困难。

体征和症状可能包括淋巴结肿大、腹痛、持续疲劳、盗汗、发烧、胸痛、咳嗽或呼吸困难。 非霍奇金淋巴瘤可由Epstein-Barr病毒(EBV)、疱疹病毒-8 (HHV-8)或人T细胞白血病/淋巴瘤病毒-1 (HTLV-1)诱导，但受损的免疫系统不能充分调节它们。 

尽管广泛使用有效的抗逆转录病毒疗法并由此产生了长期的病毒抑制和 CD4 恢复，但与普通人群相比，HIV 感染者中卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤的发病率仍然较高。这些事件似乎是由免疫激活和炎症驱动的，即使是病毒抑制也可能无法控制。

CD8 细胞是免疫系统的一部分：也称为 T 杀伤细胞，它们识别并破坏被病毒或细菌感染的细胞。CD8 细胞计数增加以响应急性感染。然而，它们在慢性感染（如 HIV）中可能保持高水平，并且对治疗的反应比 CD4 细胞计数更慢。

CD4 / CD8比率被认为是成功的抗逆转录病毒疗法期间免疫激活的可靠标记物。当它在接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染者中低于 1 时，它与艾滋病相关死亡和非艾滋病定义事件，尤其是癌症的风险相关。

然而，之前从未研究过 CD4/CD8 比率对定义 AIDS 的癌症（如卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤）风险的影响。

研究

来自 COHERE（欧洲观察性 HIV 流行病学研究合作组织，由几个主要队列组成）的 Fabienne Caby 博士及其同事使用来自 50,000 多名接受有效抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染者的数据来评估 CD4/CD8 比率对卡波西肉瘤的影响或非霍奇金淋巴瘤风险在该人群中。该分析特别关注该生物标志物是否为 CD4 计数提供了额外信息，CD4 计数是两种癌症的常用免疫预测指标。

随着以高 CD4 计数开始抗逆转录病毒治疗越来越普遍，研究人员进行了二次分析，仅关注在实现病毒学控制后 CD4 细胞计数超过 500 的人。

要被纳入研究，个人必须至少年满 16 岁，在 2000-2014 年期间开始抗逆转录病毒治疗，并在开始治疗后 9 个月内实现病毒学控制（定义为病毒载量低于 500 拷贝）。至少需要在病毒学控制后的六个月内进行一次 CD4/CD8 测量。

对于这两种分析，基线被认为是病毒学控制后六个月内第一次测量 CD4/CD8 比值的时间。在基线或之前诊断为卡波西肉瘤或非霍奇金淋巴瘤的个体不能纳入研究。

结果

总体而言，来自 12 个西欧国家的 20个队列的 57,708 名 HIV 感染者符合这项研究的条件。与男性发生性关系的男性占这些参与者的 49%，女性占 25%。大多数参与者来自欧洲（69%），而 15% 来自撒哈拉以南地区（5770 名女性和 2691 名男性）。

在基线时，中位年龄为 38 岁（32-45），中位 CD4 和 CD8 计数分别为 414（IQR = 296-552）和 936（IQR= 670-1304）。CD4/CD8 比率中值低至 0.43（IQR = 0.28-0.65），仅 8% 的参与者达到 ≥1。此外，在 59% 的参与者中发现CD4/CD8 比率非常低 (<0.5)。

在病毒载量受到抑制的人群中发现这些低 CD4/CD8 比率并不少见。如上所述，CD8 细胞需要时间来响应 HIV 治疗，除非在急性 HIV 感染期间开始治疗。

参与者从基线开始的中位随访时间为 59 (IQR = 30-96) 个月，总计 307,700 人年。基线后两年，只有 28% 的参与者（基线 CD4 计数超过 500 的参与者中有46%）的 CD4/CD8 比率恢复到≥1。 

在初步分析中，Caby 及其同事发现，在随访期间，分别有 221 例和 187 例诊断出卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤。这对应于前者的发病率为 72/100,000 人年，后者为 61/100,000 人年（95% CI；46-76）。大多数卡波西肉瘤病例在基线后 2 至 37 个月之间被诊断出来，而非霍奇金淋巴瘤在 7 至 42 个月之间被诊断出来。

值得注意的是，15% (33/221) 的卡波西肉瘤病例和 12% (23/187) 的非霍奇金淋巴瘤病例发生在病毒学失败的情况下。

二次分析显示，在基线时 CD4 细胞计数高于 500 的 19,133 名参与者中，65人被诊断为卡波西肉瘤，50 人被诊断为非霍奇金淋巴瘤。

然而，这一次，尽管患者的CD4细胞计数较高，但在病毒学失败的情况下，卡波西肉瘤的发生率为14/65(21%)，非霍奇金淋巴瘤的发生率为11/50(22%)。 

与卡波西肉瘤相关的风险因素是什么？在上述所有三个模型中，病毒学失败是最强的，风险高出近 3倍（第三个模型中的风险比为 2.77）。

当 CD4/CD8 比率被视为唯一的免疫因素时，它越低，风险越高。当分别观察 CD4 和 CD8 计数时，证实了它们与卡波西肉瘤风险的独立关联。

在第三个模型中——被认为是最准确的——CD4计数和 CD4/CD8 比率被发现与卡波西肉瘤独立相关。CD4恢复越好，风险越低：与 500 个 CD4 细胞相比，风险比从 350 个 CD4 细胞的 1.57 到 650 个 CD4 细胞的 0.71。此外，CD4/CD8 比率与卡波西肉瘤风险之间的关联是渐进的：与 CD4/CD8 比率为 0.8 的参与者的风险比为 1.18，而 CD4/CD8 比率为 0.3 的参与者的风险比为 2.02。“正常”CD4/CD8 比率为 1。

研究人员强调，在 CD4 细胞计数高于500 的参与者中，CD4/CD8 比率与卡波西肉瘤风险之间的关联比在整个研究人群中看到的更强。他们还发现，与男性发生性关系且年龄较大的男性患卡波西肉瘤的风险更高。

正如对卡波西肉瘤所观察到的那样，病毒学失败是非霍奇金淋巴瘤风险的重要因素，将其增加了两倍。与在卡波西肉瘤中看到的相反，CD4/CD8 比率不像非霍奇金淋巴瘤的 CD4 计数那样具有预测性。

然而，针对 CD4 和 CD8 计数调整的模型表明，当 CD8 计数非常高时，非霍奇金淋巴瘤的风险大大增加：风险比从 2000 个 CD8 细胞的 1.61 到 3000个 CD8 细胞的 3.14，而 1000 CD8 细胞。这种关联在基线时 CD4 细胞计数超过 500 的参与者中更为明显。

研究人员确定年龄较大和男性是与较高非霍奇金淋巴瘤风险相关的其他独立因素。

结论

这些结果证实，尽管病毒载量受到抑制且免疫反应相对恢复，但 HIV 感染者仍会发生与 HIV 相关的疾病。HIV 相关炎症反映在持续高 CD8 细胞计数上，并导致 CD4/CD8 比率不平衡，从而增加患 AIDS 和非 AIDS 相关疾病的风险。

Caby 及其同事说，CD4/CD8 比率和高CD8 计数可能是具有高 CD4 计数的 HIV 感染者特别感兴趣的生物标志物。对于那些尽管接受了有效的抗逆转录病毒治疗但 CD4/CD8 比率仍持续较低的人，更密切的监测可能是有益的。

“然而，”他们补充说，“需要进一步研究来阐明 CD4/CD8 比率对其他 HIV 相关疾病风险的影响，以了解可以实施哪些具体的预防措施。”

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