又一艾滋患者治愈！！第二名柏林患者已「停药7年」，病载未反弹，细胞中未发现能够产生新病毒的 DNA
发布日期：2025-11-05
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在20th欧洲艾滋病会议（EACS 2025），代表们收到了有关在慕尼黑举行的 2024 年国际艾滋病大会上首次介绍的艾滋病毒感染明显治愈病例的最新情况。
这位“第二位柏林患者”于 2015 年底接受了干细胞移植，治愈了他所患的急性髓性白血病。它似乎也治愈了他的艾滋病毒感染，因为他现在已经停止抗逆转录病毒治疗 （ART） 七年了，他的艾滋病毒没有再次出现。研究人员在他的细胞中发现没有能够产生新病毒的 DNA，而且他对 HIV 的抗体反应正在减弱，这表明免疫系统没有病毒可以做出反应。
然而，到目前为止，还没有关于他的身体对干细胞移植和艾滋病毒的反应如何以某种方式实现这一壮举。
在 EACS，给出了部分答案：他的先天免疫系统中拥有所谓的自然杀伤细胞，具有不寻常的遗传特征，这促使开发出一组抗体，这些抗体在寻找和破坏干细胞移植后留在他体内的任何 HIV 感染细胞方面非常有效。
巴黎巴斯德研究所的 Michaela Müller-Trutwin 教授是免疫系统如何对 HIV 做出反应的专家，他在 EACS 2025 上谈到了这一案例。
“尽管这位患者产生的抗体对他的特定 HIV 毒株具有相当特异性，但它们非常有效——比其他广泛中和抗体更能中和受感染的细胞，”她说。
“如果我们能够在其他患者身上诱导对艾滋病毒的先天免疫反应，它将拓宽我们可能治愈的方法。”
柏林的第二名患者现在是第七例通过干细胞移植治愈艾滋病毒的病例。此数字不包括两名女性似乎是自愈的案例，以及一些在实验性免疫疗法后从活动性感染中长期缓解的人。
其中一位名叫 Johan Marais 的人接受了单剂两种广泛中和抗体 （bnAb）在 RIO 研究中并在会议的另一场会议上发言。他的艾滋病毒已经四年没有再次出现了，他不必接受抗逆转录病毒治疗。
其他治愈艾滋病毒的病例发生在需要干细胞移植作为癌症二线治疗的人身上。干细胞移植是一个复杂且危险的过程，因为它基本上涉及删除一个人的大部分免疫系统并用另一个免疫系统取而代之，因此它永远不会治愈所有人。但它为如何实现这种治疗产生了宝贵的见解。
当治疗当时住在柏林的美国人蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）（也是第一位“柏林患者”）的医生灵光一闪时，第一次治愈就实现了：如果他们用来自捐赠者的细胞代替他的干细胞，而捐赠者的细胞对艾滋病毒具有天然免疫力？
大约 1-2% 的北欧血统的人携带的细胞缺乏 CCR5 辅助受体，而 CCR5 辅助受体对于另一个人的 HIV 进入细胞至关重要。据说这些人是一种名为 delta-32 的突变的“纯合子”，该突变会删除 CCR5 基因;这意味着他们从父母双方那里继承了突变。
尽管布朗的移植手术当时差点杀死他，但最终使他在没有艾滋病毒的情况下多活了 13 年。然而，从那时起，已经有三起病例通过对艾滋病毒没有天然免疫力的人的干细胞移植实现了治愈。在一种情况下，2023 年宣布的“日内瓦患者”，干细胞来自没有 delta-32 突变的供体。
在另外两个中，“纽约病人”2022 年宣布，这是柏林的第二名患者，移植的细胞对 HIV 具有部分抗药性。在纽约的案例中，来自两个供体的细胞被合并，一个有 delta-32，一个没有 delta-32。
然而，在本案中，供体和受体都有所谓的“杂合”干细胞——从父母一方遗传的干细胞具有 delta-32 突变，但从父母另一方遗传的干细胞则没有。杂合子约占北欧人口的 16%。他们的 delta-32 单拷贝意味着他们仍然可以感染 HIV，但他们在治疗后的病毒载量往往较低，并且 CD4 细胞计数下降得更慢。
这可能是第二名柏林患者的关键因素。他于 2010 年被诊断出感染了艾滋病毒，当时的病毒载量约为 13,000 个。然而，在接下来的四年里，他的病毒载量下降到大约 1600 次，而无需接受抗逆转录病毒治疗。
然而，他的 CD4 计数同时从 1000 下降到约 400，因此他在 2015 年初开始接受 ART。不到六个月后，他患上了白血病并接受了干细胞移植。
他的医生试图找到 delta-32 纯合的供体，但找不到，因此决定使用杂合供体的细胞。患者一直接受抗逆转录病毒治疗，直到 2018 年 9 月。当时，由于化验未能在他的细胞中发现任何 HIV DNA，因此决定停止抗逆转录病毒治疗，他现在已经停止接受抗逆转录病毒治疗七年了，没有 HIV 的迹象。
在去年的慕尼黑会议上，Christian Gaebler 教授报告说，该患者实现了异常快速的趋向性——在一个月内用新干细胞完全替换所有旧干细胞。但盖布勒找不到抗体或 CD4 细胞反应来解释他的 HIV 感染细胞“储存库”是如何被完全消除的。
这里我们需要非常简要地解释一下免疫系统的三个分支。以 CD4 和 CD8 细胞或 T 细胞为主角的细胞免疫系统能够检测病毒感染的细胞并摧毁它们。体液免疫系统的主要作用者是 B 细胞，它会产生大量称为抗体的蛋白质分子，这些分子要么物理阻断病毒和其他病原体感染细胞，要么提醒 T 细胞破坏它们。细胞和体液免疫细胞都能够“记住”病原体的遗传特征，以便可以快速阻止同一病原体的后续攻击（这就是疫苗的工作原理）。
第三个分支，先天免疫系统，在进化上更古老，作用更快，并且比其他两个分支的特异性更差。它不会（或者我们是这么认为的）记住特定的病原体，而是对一般的求救信号做出反应，将白细胞加速到组织损伤和感染部位，在那里它们会产生经典的炎症反应。
它的三种类型的细胞，中性粒细胞、单核细胞和自然杀伤 （NK） 细胞，要么吞噬病原体，要么在 NK 细胞的情况下，以与 CD8 细胞相同的方式杀死受感染的细胞。
在 EACS 2025 上，汉堡-埃彭多夫大学医学中心的研究员 Timo Trenkner 表示，有几个原因可能有利于像这位患者这样的干细胞接受者治愈艾滋病毒。
第一个可能是患者和供体都可能具有与 HIV 复制和传播缓慢特别相关的 HLA（人类白细胞抗原）基因，以及特别敏感的 NK 细胞。HLA 基因控制受感染细胞在感染时发出的信号——有些反应过度，有些反应缓慢（这在 HIV 感染中是一件好事，因为它可以减缓病毒感染通过免疫系统的传播）。
但第二名柏林患者或其捐赠者都没有典型的缓慢进展的 HLA 基因或 NK 受体。
第二个原因可能是第二名柏林患者的 NK 细胞可能属于一种亚型，该亚型特别有助于实现对 HIV 的强烈细胞免疫反应。特伦克纳的团队特别寻找一个信号，表明他的 NK 细胞具有一种称为 NKG6A⁺/CD57 的特定受体组合。NKG6A⁺ 受体充当所谓的免疫检查点抑制剂，这意味着它可以阻止 CD8 细胞进行“细胞自杀”并延长其细胞杀伤能力。CD57 调节这种活性;不受控制的 CD8 反应是有害的（在某些病毒感染的情况下会杀死人），但“恰到好处”的反应可以战胜感染。
但不是，第二名柏林患者的 NK 细胞水平特别高 NKG6A⁺/CD57。相反，它们在另一种名为 NKG2A⁺ 的受体中含量很高。这种受体的作用尚不清楚。Michaela Müller-Trutwin 说：“NKG2A 的数据大多尚未公布。通常，产生 NKG2A 受体的细胞会被抑制杀死病毒感染的细胞。但在这种情况下，它们可能是杀死该患者受感染细胞的人。
NKG 细胞上 NKG2A 的表达充当称为 ADCC 的过程的导演。这代表抗体依赖性细胞毒性，是疫苗研究人员希望看到的那种东西;这意味着 NK 细胞正在刺激针对它们想要清除的病原体的抗体的形成，这是免疫系统的一个部门和另一个部门之间的一种串扰。
事实证明，这就是发生的事情。Trenkner 及其同事设计了一种检测方法，将第二名柏林患者的 NK 细胞与抗体一起孵育。事实证明，当抗体通过暴露于患者的 NK 细胞来感染患者的 HIV 时，它们变得非常擅长中和 gp120，即 HIV 的包膜表面蛋白。
事实上，他们比用于治疗和预防研究的 bnAb 更擅长做到这一点。他们也比来自五个不同“精英控制者”的 bnAb 更擅长做到这一点，后者在 ART 后自发控制他们的 HIV 病毒载量（但不能说是治愈的）。
Michaela Müller-Trutwin 认为，患者既拥有并接受了 CCR5 杂合细胞，因此已经部分调节了他的 HIV 病毒载量，这一事实可能是一个关键因素。
“看起来高病毒载量压倒了先天免疫。但是，对于血液中可能已经有一些（但不是很多）病毒的人来说，它可能会让先天免疫系统有机会做出有效的反应。
“关于先天免疫，我们还有很多东西需要了解——例如，高度分化的 NK 细胞的子集似乎毕竟可以记住病毒抗原 [成分]。
NK细胞在治疗HIV中的作用目前受到广泛关注。例如，它们与“修剪”储细胞中的前病毒 DNA 有关，因此，随着时间的推移，DNA 最终主要位于“基因沙漠”病毒激活的可能性要小得多。如果能够鼓励控制这些过程的特定类型的 NK 活性，我们可能会更接近开发一种通用的、无毒的治疗方法。
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